Antibiotici 117

+

Gli esseri umani, ed i nostri animali domestici, possono servire come ospiti di una grande varietà di organismi che causano malattie (patogeni): virus dei batteri protozoi funghi elminti (vermi). Questa pagina sarà esaminare i soli agenti chimici che vengono utilizzati per combattere pathogens. There batterica sono molte sostanze chimiche che sono letali per i batteri, ma non può essere utilizzato per curare le infezioni, perché sono letali per l'ospite pure. Il problema, quindi, è di trovare sostanze che attaccano una via metabolica trovato nel batterio ma non nell'ospite. Questo non è un problema insormontabile per batteri patogeni, perché essi differiscono per molti aspetti da eucarioti. Prodotti naturali. Un certo numero di prodotti naturali, penicillina per esempio, è stato scoperto che sono antibiotici adatti per la terapia. Essi sono stati inizialmente scoperti come le secrezioni di funghi o batteri del suolo. I terreni sono ecosistemi complessi, e non è sorprendente che i suoi abitanti si sono evoluti difese chimiche contro l'altro. La foto (per gentile concessione di Merck Co. Inc.) mostra come la crescita di batteri su agar in un piatto di cultura è stata inibita da tre colonie circolari del fungo Penicillium notatum. L'antibiotico penicillina, diffusione verso l'esterno dalle colonie, è responsabile di questo effetto. Oggi, la penicillina è costituito da colture di Penicillium chrysogenum che è stato appositamente adattati per alti rendimenti. prodotti semi-sintetici. Questi sono prodotti naturali che sono stati modificati chimicamente in laboratorio (facilità e farmaceutica) migliorare l'efficacia del prodotto naturale ridurre la sua resistenza effetti collaterali elusione sviluppare dai batteri mirati ampliare la gamma di batteri che possono essere trattati con esso prodotti completamente sintetici . I sulfamidici sono esempi. Sulfanilamide è stato il primo agente antibatterico. Molti altri sulfamidici (come il sulfametossazolo) sono da allora in uso. Entrambi i batteri ed i loro ospiti umani richiedono acido folico per la sintesi di acido nucleico (che viene convertito in purine e timidina) e la sintesi proteica (precursore del aminoacidi metionina e glicina) Tuttavia, batteri sintetizzano il loro acido folico iniziano con acido para-amminobenzoico (PABA), mentre dobbiamo ingerire nostro acido folico già formato che è, per noi è una vitamina. Sulfanilamide, e gli altri sulfamidici, sono analoghi di PABA competono con PABA e, quando scelto, bloccano la sintesi di acido folico. Mammiferi ignorano PABA e suoi analoghi, e quindi possono tollerare sulfa drugs. These molecole sintetiche bloccano il passaggio finale della conversione di PABA ad acido folico cosicché anch'essi, blocco nucleotidica e la sintesi proteica nei batteri ma non nei mammiferi. Trimetoprim è uno dei tanti in uso corrente. Questi analoghi di acido folico sono spesso usati in combinazione con un farmaco sulfa. I beta-lattamici prendono il nome dalla struttura ad anello caratteristica che hanno in comune. (La freccia verde indica il legame che è rotto dal beta-lattamasi che sono sintetizzate da molti batteri resistenti alla penicillina.) Essi comprendono le penicilline come la penicillina G (un prodotto naturale) prodotte dal fungo Penicillium Chrysogenum ampicillina (una semi sintetico) amoxicillina (semi-sintetico) cefalosporine ci sono più di due dozzine di loro in uso corrente. La maggior parte sono semi-sintetici derivati ​​dalla secrezione della Cephalosporium stampo. Alcuni esempi: cefalexina (ad esempio, Keflex) cefaclor (ad es Ceclor) cefixime (ad es Suprax) carbapenemi, come meropenem (Merrem) ertapenem (Invanz) La fessura della armatura della parete cellulare batterica I beta-lattamici tutti i lavori interferendo con la sintesi di la cellula batterica parete una struttura che non si trova negli eucarioti. Le pareti di batteri sono fatte di un materiale polimerico complesso chiamato peptidoglicano. Esso contiene sia aminoacidi e zuccheri amminoacidi. Gli zuccheri amminoacidi sono di due tipi N-acetilglucosamina (NAG) e il suo parente stretto acido N-acetilmuramico (NAM). Questi due formano un polimero lineare di NAG alternanza con NAM. Essi sono collegati da un legame glicosidico tra i carboni 1 e 4 (questo è il collegamento attaccato da lisozima) e sono orientati nello stesso modo in cui sono in cellulosa. catene laterali contenenti 4 o 5 aminoacidi sono collegati a ciascun NAM. Questi formano legami covalenti con aminoacidi a catena adiacenti. I legami possono essere diretti alla prossima catena o includere ulteriori ponti trasversali peptide (ad esempio 5 residui di glicina) che si estendono a catene nello stesso piano (qui mostrato) nonché a catene sopra e sotto. Questo elaborato, struttura covalentemente reticolata fornisce la grande forza della parete cellulare. Si porta anche alla notevole conclusione che la parete cellulare batterica rientra nella definizione di una singola molecola Gli antibiotici beta-lattamici legano a ed inibiscono enzimi necessari per la sintesi della parete peptidoglicano. Mentre hanno scarso effetto sui batteri di riposo, sono letali per i batteri che divide le pareti difettosi non possono proteggere la forma dell'organismo di rottura in un ambiente ipotonica. Questi sono prodotti della actinomycetes (batteri suolo) o derivati ​​semisintetici dei prodotti naturali. Il ribosoma batterico 70S differisce in diversi modi dai 80S dei ribosomi eucarioti. Link L'aminoglicosidi legano alla subunità 30S del ribosoma batterico e interferire con la formazione del complesso iniziazione causa lettura errata del mRNA. Anche se il ribosoma eucariotica nel citosol è relativamente inalterata da questi farmaci, ribosomi nei mitocondri sono 70S e sensibili ai loro effetti. Questi sono prodotti naturali derivati ​​da actinomycetes suolo o loro derivati ​​semisintetici. Esempi: clorotetraciclina (Aureomycin) ossitetraciclina (terramicina) doxiciclina tigeciclina (Tygacil) il tintinnio nella corazza le tetracicline ribosoma batterico si legano alla subunità 30S del ribosoma batterico. Essi impediscono il trasferimento di aminoacidi attivati ​​al link ribosoma così la sintesi proteica viene interrotta. La fessura della armatura ribosoma batterico Questi antibiotici legano alla grande (50S) subunità del ribosoma batterico in cui bloccano la catena peptidica in crescita di uscire ribosoma così gravemente ostacolare la sintesi proteica. A causa della loro azione simile, lo sviluppo di resistenza agli antibiotici ad uno di solito si estende a tutti gli altri. Macrolidi Macrolidi sono anche prodotti di attinomiceti (batteri del terreno) o derivati ​​semisintetici di loro. Eritromicina. azitromicina (Zithromax) sono un macrolidi comunemente prescritti. Il primo membro di questo gruppo è stato anche isolato da un actinomycete terreno (che si trova vicino a Lincoln, Nebraska). Un derivato semisintetico, chiamato clindamicina (Cleocin), è ora ampiamente utilizzato contro i batteri Gram-positivi. Quinupristina e dalfopristin sono esempi. Dal 1 ° ottobre 1999 saranno venduti come una miscela con il nome commerciale Synercid. Insieme, essi mostrano una grande promessa nel trattamento di alcune infezioni resistenti alla vancomicina attualmente l'antibiotico di ultima istanza per alcune infezioni nosocomiali. Ketolidi ketolidi sono derivati ​​di macrolidi. Telitromicina (Ketek) è un esempio. Ketolidi anche legano alla subunità 50S del ribosoma batterico. Così facendo essi causano a indurre frameshifts durante la traduzione. I batteri che sono diventati resistenti ai macrolidi, lincosamidi e streptogramine sono ancora suscettibili di ketolidi. Ciprofloxacina (Cipro), levofloxacina e norfloxacina sono esempi. Cipro è l'antibiotico preferito per le persone che sono state intenzionalmente esposti al carbonchio. anche se alcuni altri antibiotici sembrano essere ugualmente efficaci. I fluorochinoloni bloccare l'azione di due topoisomerasi enzimi batterici che alleviare le bobine che si formano nel DNA quando l'elica viene aperta in preparazione per la replica o di trascrizione o riparare Il più comune di questi è polimixina E (noto anche come colistina) Si comporta come detersivo, aumentando la permeabilità delle membrane che racchiudono batteri e causando il contenuto della cellula batterica a fuoriuscire. Questo antibiotico semisintetico lega alla RNA polimerasi batterica e impedisce di svolgere il suo ruolo nella trascrizione. La sua affinità per l'enzima eucariotica equivalente è molto più basso. La rifampicina è anche conosciuto come la rifampicina. Questo antibiotico blocca l'azione del batterica isoleucina sintetasi tRNA. l'enzima responsabile per fissare la isoleucina aminoacido (Ile) al suo tRNA in preparazione per la sintesi proteica, così la sintesi proteica è inibita. Si risparmia l'enzima eucariotica equivalente. Cicloserina inibisce la sintesi della parete cellulare batterica, ma da un meccanismo diverso antibiotici beta-lattamici discussi sopra. Cycloserine è un analogo di D alanina e blocca l'incorporazione di D alanina nelle ponti peptidici nella parete cellulare batterica (guardare indietro). È derivato da un actinomycete. Questi prodotti di un altro actinomycete raggiungono il loro effetto interferendo con la subunità 30S del ribosoma batterico. Spectinomicina (nome commerciale Trobicin) è un esempio. E 'particolarmente efficace contro il gonococco. il batterio che causa la gonorrea malattia sessualmente trasmesse (STD). Glicopeptidi interferiscono anche con la sintesi della parete cellulare batterica, ma con un meccanismo differente rispetto alle beta-lattami. Vancomicina è un glicopeptide diffuso nel brevetto Si lega alla D - alanines sui precursori dei ponti trasversali peptidoglicano impedendo loro reticolazione (guardare indietro). E 'diventato l'antibiotico di ultima istanza, come la resistenza agli altri antibiotici è diventato sempre più comune. Il primo di questi nuovi antibiotici, Linezolid (Zyvox), è stato approvato dalla statunitense Food and Drug Administration il 19 aprile 2000. E 'efficace contro molti batteri Gram-positivi che hanno sviluppato resistenza agli antibiotici più anziani. attacchi Linezolid uno spiraglio precedentemente non sfruttati nei batteri armatura: il corretto assemblaggio delle due subunità ribosomiale (30S e 50S). Non influisce ribosomi eucarioti e, quindi, di traduzione di mRNA nel citoplasma. Tuttavia, essa incide ribosomi mitocondriali batterica simili e può interferire con la sintesi di tali proteine ​​mitocondriali sintetizzati da loro. Questi sono composti naturali derivati ​​da una specie di Streptomyces. Quello attualmente in uso clinico è daptomicina (Cubicin l'integrità delle sue membrane cellulari. Finora non vi è alcuna prova di batteri in via di sviluppo di resistenza contro di esso. Nessuno degli antibiotici di cui sopra è efficace contro tutti i batteri patogeni. Alcuni batteri sono intrinsecamente resistenti a certi degli antibiotici. Esempio: batteri Gram-positivi sono molto meno sensibili alle polimixine di batteri Gram-negativi le denominazioni Gram riferiscono al comportamento dei batteri quando colorati con colorazione di Gram questo comportamento è un riflesso della diversa organizzazione del loro. . pareti cellulari Molti batteri acquisiscono la resistenza ad uno o più antibiotici a cui erano precedentemente suscettibili Esempio:. Negli stati Uniti nel decennio 19.851.995, resistenza Shigella (che provoca malattie gastrointestinali) all'ampicillina cresciuto da 32 a 67. e , mentre solo 7 di questi isolati erano resistenti alla combinazione di sulfametossazolo e trimetoprim all'inizio del decennio, questa cifra era cresciuta a 35 entro la fine del decennio. I batteri sviluppano resistenza acquisendo geni codificanti proteine ​​che li proteggono dagli effetti della antibiotico. In alcuni casi i geni derivanti da mutazione in altri, vengono acquisite da altri batteri che sono già resistenti all'antibiotico. I geni si trovano spesso su plasmidi che si diffondono facilmente da un batterio a un altro, anche da una specie di batterio a un altro. Sintesi della penicillinasi enzima assicura la protezione dagli antibiotici beta-lattamici. Questi enzimi rompono l'anello beta-lattamici nella posizione indicata con la freccia verde nella figura della penicillina G. sintesi Allo stesso modo dei cefalosporinasi sconfigge le cefalosporine. Sconfiggere chinoloni. Alcuni batteri farlo modificando il loro DNA girasi. Altri, per esempio Mycobacterium tuberculosis. sviluppare resistenza chinolone sintetizzando una proteina che assomiglia a un breve tratto di DNA. Questa proteina si lega la girasi quindi non può formare il complesso DNA / girasi che è l'obiettivo dell'azione chinolonici. Alcuni batteri sintetizzano pompe a loro membrana plasmatica attraverso cui rimuovono gli antibiotici come le tetracicline dall'interno della cella. I batteri possono metilato loro ribosomi oscurando l'obiettivo di antibiotici (ad esempio, eritromicina), che di solito si legano alle e inattivare il ribosoma o al contrario possono enzimaticamente modificare l'antibiotico (ad esempio kanamicina) in modo che non possono più vedere il suo bersaglio ribosomiale. I batteri possono modificare la struttura del loro muro peptidoglicano e quindi evitare gli effetti inibitori di antibiotici come cicloserina. Un allarmante numero di agenti patogeni umani hanno acquisito i geni per combattere tutti gli antibiotici attualmente utilizzati, tranne vancomicina e di recente sono apparsi i batteri resistenti alla vancomicina. Questi ceppi multiresistenti sono particolarmente comuni negli ospedali in cui l'uso di antibiotici è pesante, ed i pazienti hanno spesso un sistema immunitario indebolito. Come trasposoni contribuiscono a multidrug resistenza. La figura illustra il metodo più semplice di diversi disponibili per misurare la resistenza agli antibiotici. Una sospensione di batteri da testare (es colta dal paziente infetto) viene spalmata sulla superficie di una piastra di Petri contenente un terreno di coltura solido. Dischi di diversi antibiotici diversi vengono premuti sulla superficie del agar. La concentrazione di antibiotico in ogni tipo di disco è standardizzato. Incubare una notte. I batteri cresciuti in un prato a meno che un antibiotico a cui sono sensibili è diffuso dal suo disco. Misurare il diametro di eventuali zone di inibizione che si formano. Dont si rivolga al medico per un antibiotico per curare una malattia virale (per esempio un raffreddore), per i quali gli antibiotici sono inutili. (Tuttavia, il medico può prescrivere un antibiotico se si sono infettati da un virus influenzale, non per combattere il virus, ma per la protezione contro un'infezione batterica secondaria dei polmoni danneggiati.) Mantenere la rotta. Utilizzare tutte le dosi prescritte, anche se si sente meglio. Questo ridurrà la possibilità di selezionare per la resistenza tra i batteri che rimangono nel tardo infezione. Dont salvare gli antibiotici utilizzati per dopo l'automedicazione. Agricoltori possono aiutare pure evitando l'uso di antibiotici nel loro bestiame che sono simili a quelli utilizzati negli esseri umani. Gli antibiotici sono ampiamente utilizzati in bestiame sano per migliorare il loro tasso di crescita (da un meccanismo sconosciuto). Un articolo del 20 Maggio 1999 numero di The New England Journal of Medicine documenta il recente sviluppo di resistenza ai chinoloni in Campylobacter jejuni. la causa batterica più frequente di gastroenterite nell'uomo. L'aumento coincide con l'approvazione nel 1995, l'uso di chinoloni da allevatori di pollame U. S. (polli anche diventate contagiate da C. jejuni). Simili aumenti recenti in resistente ai fluorochinoloni C. jejuni sono stati segnalati nei Paesi Bassi e anche in Spagna (dove ben 50 delle infezioni umane sono ora causate da batteri resistenti agli antibiotici). In ogni paese, la comparsa di ceppi resistenti ha seguito l'introduzione diffusa di trattamento chinolonico per gli animali. Le compagnie farmaceutiche stanno ora rispondendo alla minaccia di batteri resistenti agli antibiotici. Oltre una dozzina di nuovi antibiotici vengono sviluppati e alcuni hanno già raggiunto studi clinici. Molti di questi sono modifiche semisintetici di antibiotici già esistenti, comprese le nuove beta-lattamici macrolidi glicopeptidi chinoloni modifiche della vancomicina altri sono del tutto nuova, attaccando fessure precedentemente non sfruttati nella corazza batterica. idrossammati urea, che bloccano l'enzima (peptide deformylase) che rimuove fMet dalla proteina finito in modo che possa entrare in funzione. (Eucarioti non cominciano traduzione con fMet.) Polycycles eteroaromatici (arpa) che si legano ai promotori batterici che impediscono la trascrizione del gene.