Caduet 68

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DESCRIZIONE Caduet (amlodipina besilato e atorvastatina calcio) compresse uniscono il calcio-antagonista amlodipina besilato lunga durata d'azione con il sintetico ipolipemizzanti agente atorvastatina calcio. La componente amlodipina besilato di Caduet è chimicamente descritto come 3-etil-5-metil (C 6 H 6 O 3 S. La componente atorvastatina calcio di caduet è chimicamente descritto come R - (R, R) -2- (4-fluorofenil ) - (beta), dgr - di-idrossi-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- (fenilammino) sale di calcio auto-bonyl-1H-pirrolo-1-eptanoico acido (2: 1) triidrato . la sua formula empirica è (C 33 H 34 FN 2 O 5) 2 Ca3H 2 O. Le formule strutturali per amlodipina besilato e atorvastatina calcio sono riportati di seguito. Caduet contiene amlodipina besilato, un bianco a biancastro polvere cristallina, e atorvastatina calcio , anche un bianco a biancastro polvere cristallina. amlodipina besilato ha un peso molecolare di 567,1 e atorvastatina calcio ha un peso molecolare di 1209,42. besylate amlodipina è leggermente solubile in acqua e scarsamente solubile in etanolo. atorvastatina calcio è insolubile in soluzioni acquose di pH 4 e sotto. atorvastatina calcio è molto poco solubile in acqua distillata, pH 7,4 tampone fosfato, e acetonitrile leggermente solubile in etanolo, e liberamente solubile in metanolo. compresse Caduet sono formulati per la somministrazione orale nelle seguenti combinazioni di forza: Tabella 1. caduet dosaggi Ogni compressa contiene anche carbonato di calcio, sodica, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, polisorbato 80, idrossipropilcellulosa, acqua depurata, biossido di silicio colloidale (anidro) , stearato di magnesio, Opadry II 85F10919 blu (alcool polivinilico, biossido di titanio, PEG 3000, talco e FDC blu 2). Combinazioni di atorvastatina con 2,5 mg e 5 mg di amlodipina vengono rivestite con film bianco, e le combinazioni di atorvastatina con 10 mg di amlodipina vengono rivestite con film blu. Farmacologia Clinica Meccanismo d'azione Caduet Caduet è una combinazione di due farmaci, un calcio antagonista diidropiridinico (antagonista di ioni calcio o bloccanti lento-canale) amlodipina (antipertensivo / agente antianginosi) e un HMG-CoA reduttasi atorvastatina inibitore (colesterolo agente che abbassa). La componente amlodipina di caduet inibisce l'afflusso transmembrana degli ioni calcio all'interno della muscolatura liscia vascolare e muscolo cardiaco. La componente atorvastatina di Caduet è un inibitore competitivo selettivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima limitante la velocità che converte 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A a mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. La componente amlodipina di dati sperimentali caduet suggeriscono che l'amlodipina si lega sia dihydropyridine e nondihydropyridine siti di legame. I processi contrattili della muscolatura cardiaca e della muscolatura liscia vasale dipendono dal passaggio degli ioni calcio extracellulari all'interno di queste cellule attraverso specifici canali ionici. Amlodipine inibisce afflusso di ioni calcio attraverso le membrane cellulari selettivamente, con un maggior effetto sulle cellule muscolari lisce vascolari che su cellule muscolari cardiache. effetti inotropi negativi possono essere rilevati in vitro, ma tali effetti non sono stati osservati in animali intatti a dosi terapeutiche. concentrazione di calcio nel siero non è influenzata dal amlodipina. All'interno della gamma pH fisiologico, amlodipina è un composto ionizzato (pKa8.6), e la sua interazione con il recettore cinetica canale del calcio è caratterizzato da un tasso graduale di associazione e di dissociazione con il sito di legame del recettore, con conseguente progressiva insorgenza dell'effetto. Amlodipina è un vasodilatatore arteriosa periferica che agisce direttamente sulla muscolatura liscia vascolare per causare una riduzione della resistenza vascolare periferica e riduzione della pressione sanguigna. I meccanismi precisi con cui amlodipina allevia l'angina non sono state pienamente delineati, ma si pensa di includere i seguenti: angina da sforzo: Nei pazienti con angina da sforzo, l'amlodipina riduce la resistenza periferica totale (post-carico) contro il quale il cuore lavora e riduce la pressione tasso prodotto, e così la domanda di ossigeno del miocardio, in un dato livello di esercizio. Angina vasospastica: Amlodipina è stata dimostrata per bloccare costrizione e ripristinare il flusso di sangue nelle arterie coronarie e arteriole in risposta al calcio, epinefrina potassio, serotonina, e trombossano A2 analogico in modelli animali sperimentali in vasi coronarici umani in vitro. Questa inibizione di spasmo coronarico è responsabile per l'efficacia di amlodipina in vasospastici (Prinzmetals o variante) angina. Il Componente Atorvastatin di Caduet Colesterolo e trigliceridi circolano nel sangue come parte di complessi di lipoproteine. Con ultracentrifugazione, questi complessi separano in HDL (lipoproteine ​​ad alta densità), IDL (lipoproteine ​​a densità intermedia), LDL (lipoproteine ​​a bassa densità) e VLDL (lipoproteine ​​a bassissima densità) le frazioni. I trigliceridi (TG) e di colesterolo nel fegato sono incorporati in VLDL e rilasciati nel plasma per la consegna ai tessuti periferici. LDL è formato da VLDL e sono catabolizzate principalmente recettore LDL ad alta affinità. Studi clinici e patologici mostrano che i livelli plasmatici elevati di colesterolo totale (C-totale), colesterolo LDL (LDL-C), e apolipoproteina B (apo B) promuovere l'aterosclerosi umana e sono fattori di rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari, mentre l'aumento dei livelli di HDL-C sono associati con un rischio cardiovascolare diminuito. indagini epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano direttamente con il livello di C-totale e LDL-C, e inversamente con il livello di HDL-C. In modelli animali, atorvastatina abbassa colesterolo e lipoproteine ​​livelli plasmatici inibendo HMG-CoA reduttasi e la sintesi del colesterolo nel fegato e aumentando il numero di recettori LDL epatici sulla superficie cellulare per migliorare captazione e catabolismo delle LDL atorvastatina riduce anche la produzione di LDL e il numero di particelle LDL. Atorvastatina riduce il C-totale, LDL-C, e apo B in pazienti con omozigote e eterozigote ipercolesterolemia familiare (FH), le forme nonfamilial di ipercolesterolemia e dislipidemia mista. Atorvastatina riduce anche VLDL-C e TG e produce aumenti variabili in C-HDL e apolipoproteina A-1. Atorvastatina riduce il C-totale, LDL-C, VLDL-C, apo B, TG, e non-HDL-C, ed aumenta HDL-C nei pazienti con ipertrigliceridemia isolata. Atorvastatina riduce intermedio colesterolo HDL (IDL-C) in pazienti con dysbetalipoproteinemia. Come LDL, lipoproteine ​​ricche in trigliceridi colesterolo arricchita, tra VLDL, lipoproteine ​​a densità intermedia (IDL), e resti, possono anche promuovere l'aterosclerosi. trigliceridi plasmatici elevati si trovano spesso in una triade con bassi livelli di HDL-C e piccole particelle di LDL, così come in associazione con fattori di rischio metabolici non lipidici per la malattia coronarica. Come, il plasma così totale non è stato dimostrato in modo coerente TG di essere un fattore di rischio indipendente per la malattia coronarica. Inoltre, l'effetto indipendente di alzare o abbassare HDL TG sul rischio di morbilità e mortalità coronarica e cardiovascolare non è stata determinata. Farmacocinetica e studi sul metabolismo di assorbimento con amlodipina: Dopo la somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina da sola, l'assorbimento produce concentrazioni plasmatiche di picco tra 6 e 12 ore. La biodisponibilità assoluta è stato stimato essere compreso tra 64 e 90. La biodisponibilità di amlodipina quando somministrati da soli non è alterata dalla presenza di cibo. Studi con atorvastatina: Dopo solo la somministrazione orale, atorvastatina viene assorbito rapidamente concentrazioni plasmatiche massime si verificano entro 1 o 2 ore. Il grado di assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina (farmaco di origine) è di circa 14 e la disponibilità sistemica della HMG-CoA reduttasi attività inibitoria è di circa 30. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e / o epatica metabolismo di primo passaggio. Anche se il cibo diminuisce la velocità e l'entità di assorbimento del farmaco di circa 25 e 9, rispettivamente, come valutato dal Cmax e di AUC, la riduzione di LDL-C è simile se atorvastatina è dato con o senza cibo. Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono più bassi (circa il 30 per Cmax e AUC) dopo la somministrazione del farmaco sera rispetto alla mattina. Tuttavia, la riduzione di LDL-C è lo stesso, indipendentemente dal momento della giornata di somministrazione del farmaco (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Studi con Caduet: dopo somministrazione orale delle concentrazioni plasmatiche di picco caduet di amlodipina e atorvastatina sono visti a 6 a 12 ore e da 1 a 2 ore dopo la somministrazione, rispettivamente. La velocità e l'entità dell'assorbimento (biodisponibilità) di amlodipina e atorvastatina da caduet non sono significativamente diversi da la biodisponibilità di amlodipina e atorvastatina somministrati separatamente (vedi sopra). La biodisponibilità di amlodipina da caduet non è stata influenzata dal cibo. Anche se il cibo diminuisce la velocità e l'entità dell'assorbimento di atorvastatina da caduet di circa 32 e 11, rispettivamente, come si fa con atorvastatina quando somministrato da solo. riduzione del colesterolo LDL è simile se atorvastatina è dato con o senza cibo. Gli studi di distribuzione con amlodipina: ex vivo studi hanno dimostrato che circa il 93 del circolante di droga amlodipina è legato alle proteine ​​plasmatiche nei pazienti ipertesi. I livelli plasmatici allo stato stazionario di amlodipina vengono raggiunti dopo 7 a 8 giorni di somministrazione al giorno consecutivo. Studi con atorvastatina. il volume medio di distribuzione di atorvastatina è di circa 381 litri. Atorvastatina è / 98 legato alle proteine ​​plasmatiche. Un rapporto sangue / plasma di circa 0,25 indica la penetrazione poveri farmaco nei globuli rossi. Sulla base di osservazioni nei ratti, atorvastatina calcio rischia di essere secreto nel latte materno (vedere CONTROINDICAZIONI. Gravidanza e allattamento. E precauzioni. Infermieristica madri). Metabolismo Gli studi con amlodipina: amlodipina è estesamente (circa 90) venga convertito in metaboliti inattivi attraverso il metabolismo epatico. Studi con atorvastatina: Atorvastatin è ampiamente metabolizzata a orto - e para derivati ​​e vari prodotti di beta-ossidazione. In Inibizione in vitro della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto - e para - idrossilati è equivalente a quella di atorvastatina. Circa 70 di circolante attività inibitoria per HMG-CoA reduttasi è attribuita a metaboliti attivi. Studi in vitro suggeriscono l'importanza del metabolismo atorvastatina dal citocromo P450 3A4, coerente con aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina nell'uomo dopo la co-somministrazione con eritromicina, un noto inibitore di questo isoenzima (vedi PRECAUZIONI. Interazioni con altri farmaci). Negli animali, l'orto-idrossi metabolita subisce un'ulteriore glucuronidazione. L'escrezione Studi con amlodipina: eliminazione dal plasma è bifasica con una eliminazione emivita terminale di circa 30-50 ore. Il dieci per cento del composto amlodipina genitore e 60 dei metaboliti di amlodipina vengono escreti nelle urine. Studi con atorvastatina: atorvastatina e dei suoi me-tabolites sono eliminati principalmente nella bile dopo metabolismo epatico lui-e / o extra-epatico tuttavia, il farmaco non sembra subire circolo enteroepatico. Media di eliminazione emivita plasmatica di atorvastatina negli esseri umani è di circa 14 ore, ma il tempo di dimezzamento di attività inibitoria per HMG-CoA reduttasi è da 20 a 30 ore per il contributo dei metaboliti attivi. Meno di 2 di una dose di atorvastatina è stata ritrovata nelle urine dopo somministrazione orale. Speciali Popolazioni studi geriatrici con amlodipina: pazienti anziani La clearance di amlodipina con un conseguente aumento dell'AUC di circa il 40-60, e potrebbe essere necessaria una dose iniziale più bassa di amlodipina. Studi con atorvastatina: Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono più elevati (circa il 40 per la Cmax e 30 per AUC) in soggetti anziani sani (età / 65 anni) rispetto ai giovani adulti. I dati clinici suggeriscono un maggior grado di riduzione delle LDL a qualsiasi dose di atorvastatina nella popolazione anziana rispetto ai giovani adulti (vedere la sezione PRECAUZIONI, geriatrica Usa). Gli studi pediatrici con amlodipina: Sessantadue pazienti ipertesi di età compresa tra 6 e 17 anni dosi di amlodipina ricevuti tra 1,25 mg e 20 mg. gioco adattata al peso e volume di distribuzione erano simili ai valori negli adulti. Studi con atorvastatina: dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica non sono disponibili. Gender Studies con atorvastatina: Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina in donne differiscono da quelle degli uomini (circa il 20 più elevato per la Cmax e 10 inferiori per AUC), tuttavia, non vi è alcuna differenza clinicamente significativa nella riduzione del colesterolo LDL con atorvastatina tra uomini e donne. Gli studi insufficienza renale con amlodipina: La farmacocinetica di amlodipina non è significativamente influenzata dalla compromissione della funzionalità renale. I pazienti con insufficienza renale possono quindi ricevere la solita dose iniziale di amlodipina. Studi con atorvastatina: malattia renale non influenza la concentrazione plasmatica o la riduzione di LDL-C di atorvastatina in tal modo, un aggiustamento della dose di atorvastatina nei pazienti con disfunzione renale non è necessario (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). L'emodialisi Anche se non sono stati condotti studi in pazienti con malattia renale allo stadio terminale, l'emodialisi non ci si aspetta di migliorare significativamente la clearance di atorvastatina e / o amlodipina in quanto entrambi i farmaci si legano ampiamente alle proteine ​​plasmatiche. Insufficienza epatica Studi con amlodipina: I pazienti anziani e pazienti con insufficienza epatica La clearance di amlodipina con un conseguente aumento dell'AUC di circa il 40-60, e una dose iniziale più basso può essere richiesto. Studi con atorvastatina: Nei pazienti con malattia cronica epatica alcolica, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono notevolmente aumentate. Cmax e AUC sono ogni 4 volte maggiore nei pazienti con Childs-Pugh A malattia. Cmax e AUC di atorvastatina sono circa 16 volte e 11 volte maggiore, rispettivamente, nei pazienti con malattia di Childs-Pugh B (vedi Controindicazioni). Gli studi insufficienza cardiaca con amlodipina: Nei pazienti con moderata a grave insufficienza cardiaca, l'aumento dell'AUC per l'amlodipina è stata simile a quella osservata negli anziani e nei pazienti con insufficienza epatica. Farmacodinamica emodinamici Effetti di amlodipina: dopo la somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti con ipertensione, amlodipina produce vasodilatazione con conseguente riduzione della pressione clinostatica e in piedi. Queste diminuzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da un cambiamento significativo nei livelli di frequenza cardiaca o di catecolamine nel plasma con somministrazione cronica. Anche se la somministrazione endovenosa acuta di amlodipina riduce la pressione arteriosa e aumenta la frequenza cardiaca negli studi emodinamici dei pazienti con angina stabile cronica, la somministrazione cronica di amlodipina orale in studi clinici non ha portato a cambiamenti clinicamente significativi nella frequenza o di sangue pressioni cardiaci in pazienti normotesi con angina. Con la somministrazione per via orale una volta al giorno cronica di amlodipina, l'efficacia antiipertensiva si mantiene per almeno 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all'effetto sia in pazienti giovani e anziani. L'entità della riduzione della pressione arteriosa con amlodipina è anche correlata con l'altezza di elevazione pretrattamento in tal modo, gli individui con ipertensione moderata (pressione diastolica 105-114 mmHg) avevano circa una risposta maggiore di 50 pazienti con ipertensione lieve (pressione diastolica 90-104 mmHg ). soggetti normotesi sperimentato alcun cambiamento clinicamente significativo nella pressione del sangue (1 / -2 mmHg). Nei pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato ad una diminuzione della resistenza vascolare renale e ad un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria. Come con altri calcio-antagonisti, le misurazioni emodinamiche della funzionalità cardiaca a riposo e durante esercizio fisico (o pacing) nei pazienti con funzione ventricolare normale trattati con amlodipina hanno generalmente dimostrato un piccolo aumento dell'indice cardiaco senza influenza significativa sulla dP / dt o ventricolare sinistra terminare pressione diastolica o volume. In studi emodinamici, l'amlodipina non è stato associato ad un effetto inotropo negativo quando somministrata nell'intervallo di dosaggio terapeutico nell'animale intatto e l'uomo, anche quando co-somministrato con beta-bloccanti per l'uomo. Risultati simili, tuttavia, sono stati osservati in normali o pazienti ben compensati, con insufficienza cardiaca con gli agenti che possiedono significativi effetti inotropi negativi. Electrophysiologic Effetti di amlodipina: Amlodipina non cambia funzione del nodo senoatriale o la conduzione atrioventricolare nell'animale intatto o uomo. Nei pazienti con angina stabile cronica, la somministrazione endovenosa di 10 mg non ha alterato in modo significativo A-H e H-V conduzione e del nodo del seno tempo di recupero dopo stimolazione. Risultati simili sono stati ottenuti nei pazienti trattati con amlodipina e beta-bloccanti concomitanti. Negli studi clinici in cui amlodipina è stato somministrato in combinazione con beta-bloccanti per pazienti affetti da ipertensione o angina, non sono stati osservati effetti avversi sui parametri elettrocardiografici. Negli studi clinici con pazienti affetti da angina da solo, la terapia con amlodipina non ha alterato gli intervalli elettrocardiografici o produrre gradi più elevati di blocchi AV. Riduzione LDL-C con Atorvastatina: Atorvastatin così come alcuni dei suoi metaboliti sono farmacologicamente attivo negli esseri umani. Il fegato è il sito primario di azione e il sito principale della sintesi del colesterolo LDL e la clearance. dosaggio del farmaco piuttosto che concentrazione di farmaco sistemico correla meglio con la riduzione di LDL-C. Individualizzazione del dosaggio della droga dovrebbe essere basata sulla risposta terapeutica (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). Studi clinici Gli studi clinici con Amlodipina Amlodipina Effetti nell'ipertensione adulti Pazienti: L'efficacia antipertensiva di amlodipina è stata dimostrata in un totale di 15 in doppio cieco, controllati con placebo, gli studi randomizzati che coinvolgono 800 pazienti trattati con amlodipina e 538 con placebo. Una volta che la somministrazione giornaliera ha prodotto una riduzione statisticamente significative corrette rispetto al placebo in pressione clinostatica e in piedi a 24 ore dopo, in media di circa 12/6 mmHg in posizione eretta e 13/7 mmHg in posizione supina in pazienti con ipertensione da lieve a moderata. è stato osservato Manutenzione del effetto della pressione arteriosa durante l'intervallo di dosaggio di 24 ore, con poca differenza in alta ed effetto trogolo. La tolleranza non è stata dimostrata in pazienti studiati fino a 1 anno. Il 3 parallelo, dosi fisse, studi dose-risposta ha dimostrato che la riduzione della pressione clinostatica e in piedi è stata dose-correlata nel range di dosaggio raccomandato. Effetti sulla pressione diastolica erano simili nei pazienti giovani e meno giovani. L'effetto sulla pressione sistolica era maggiore nei pazienti anziani, forse a causa della maggiore pressione sistolica basale. Gli effetti sono stati simili nei pazienti neri e nei pazienti bianchi. I pazienti pediatrici: due-cento sessantotto pazienti ipertesi di età compresa tra 6 e 17 anni sono stati randomizzati prima all'amlodipina 2,5 o 5 mg una volta al giorno per 4 settimane e poi randomizzati di nuovo per la stessa dose o al placebo per altre 4 settimane. I pazienti trattati con 5 mg di amlodipina alla fine di 8 settimane avevano pressione sanguigna inferiori a quelli secondariamente randomizzati a placebo. L'entità dell'effetto del trattamento è di difficile interpretazione, ma è probabilmente meno di 5 mmHg sistolica sulla dose di 5 mg. Gli eventi avversi sono stati simili a quelli osservati negli adulti. Effetti amlodipina in Chronic Angina stabile: L'efficacia di 5-10 mg / die di amlodipina in angina indotta da esercizio fisico è stata valutata in 8 studi clinici in doppio cieco controllati con placebo fino a 6 settimane durata coinvolto 1038 pazienti (684 amlodipina, 354 placebo) con angina cronica stabile. In 5 degli 8 studi, un aumento significativo nel tempo di esercizio (in bicicletta o tapis roulant) sono stati osservati con la dose di 10 mg. Incrementi di tempo di esercizio limitato dai sintomi in media 12,8 (63 sec) per amlodipina 10 mg, e una media di 7,9 (38 sec) per amlodipina 5 mg. Amlodipina 10 mg anche aumentato il tempo di 1 millimetro ST deviazione del segmento in diversi studi ed è diminuito tasso di attacco di angina. L'efficacia sostenuto di amlodipina in pazienti con angina è stata dimostrata per la somministrazione a lungo termine. Nei pazienti con angina, vi sono state riduzioni clinicamente significative nella pressione del sangue (4/1 mmHg) o cambiamenti nella frequenza cardiaca (0,3 bpm). Effetti amlodipina in vasospastici Angina: In un doppio cieco, studio clinico controllato con placebo di 4 settimane la durata in 50 pazienti, la terapia con amlodipina diminuiti gli attacchi di circa il 4 / settimana rispetto ad una diminuzione placebo, di circa 1 / settimana (P0.01). Due dei 23 amlodipina e 7 di 27 pazienti trattati con placebo cessate dallo studio a causa della mancanza di un miglioramento clinico. Effetti amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia: Amlodipina è stata paragonata al placebo in quattro studi 8-12 settimane di pazienti con NYHA di classe II / III insufficienza cardiaca, per un totale di 697 pazienti. In questi studi, non vi era alcuna evidenza di peggioramento dell'insufficienza cardiaca in base a misure di tolleranza all'esercizio fisico, la classificazione NYHA, sintomi, o FEVS. In una prospettiva a lungo termine (follow-up di almeno 6 mesi, media 13,8 mesi) studio di mortalità / morbilità controllato con placebo di amlodipina 5-10 mg a 1153 pazienti con classi NYHA III (n931) o IV (N222) insufficienza cardiaca stabile su dosi di diuretici, digossina e ACE-inibitori, l'amlodipina non ha avuto effetto sulla endpoint primario dello studio, che era l'endpoint combinato di mortalità e morbilità cardiaca (per tutte le cause come definito da aritmia pericolosa per la vita, infarto miocardico acuto, o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca peggioramento), o sul NYHA classificazione, o sintomi di insufficienza cardiaca. Totale combinato per tutte le cause di mortalità e morbilità cardiaca eventi sono stati 222/571 (39) per i pazienti trattati con amlodipina e 246/583 (42) per i pazienti trattati con placebo gli eventi morbosi cardiaci rappresentato circa il 25 degli endpoint nello studio. Un altro studio (PRAISE-2) randomizzato pazienti con NYHA di classe III (80) o IV (20) insufficienza cardiaca senza sintomi clinici o obiettiva evidenza di malattia ischemica di fondo, sulle dosi stabili di ACE-inibitore (99), digitale (99) e diuretici (99), al placebo (n827) o amlodipina (n827) e li ha seguiti per una media di 33 mesi. Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra amlodipina e placebo nell'endpoint primario di mortalità per tutte le cause (95 limiti di confidenza da 8 riduzione al 29 incremento su amlodipina). Con amlodipina ci sono stati più casi di edema polmonare. Gli studi clinici con Atorvastatina prevenzione delle malattie cardiovascolari: Nel anglo-scandinava Cardiac Outcomes Trial (ASCOT), l'effetto di atorvastatina sulla malattia coronarica fatale e non fatale è stato valutato in 10.305 pazienti ipertesi 40-80 anni di età (in media, 63 anni), senza un precedente infarto miocardico e con livelli di TC 130/80 mmHg per i pazienti diabetici) e assegnato a uno atorvastatina 10 mg al giorno (n5168) o placebo (n5137), utilizzando un metodo adattivo covariate, che ha tenuto conto della distribuzione di nove caratteristiche basali dei pazienti iscritto e di ridurre al minimo lo squilibrio di tali caratteristiche attraverso i gruppi. I pazienti sono stati seguiti per una durata media di 3,3 anni. L'effetto di 10 mg / die di atorvastatina sui livelli dei lipidi era simile a quella osservata negli studi clinici precedenti. Atorvastatina ha ridotto significativamente il tasso di eventi coronarici sia malattia coronarica fatale (46 eventi nel gruppo placebo vs 40 eventi nel gruppo atorvastatina) o infarto miocardico non fatale (108 eventi nel gruppo placebo vs 60 eventi nel gruppo atorvastatina), con un rischio relativo riduzione del 36 (sulla base delle incidenze di 1.9 per atorvastatina vs 3.0 per il placebo), p0.0005 (vedi Figura 1). La riduzione del rischio è stato coerente indipendentemente dall'età, abitudine al fumo, l'obesità o la presenza di disfunzione renale. L'effetto di atorvastatina è stata vista indipendentemente dai livelli di LDL basali. A causa del piccolo numero di eventi, i risultati per le donne sono stati inconcludenti. Atorvastatin inoltre ridotto significativamente il rischio relativo per le procedure di rivascolarizzazione del 42 Anche se la riduzione di ictus fatali e non fatali non ha raggiunto un livello di significatività predefinito (P0.01), un andamento favorevole è stata osservata con un 26 relativa riduzione del rischio (incidenza di 1,7 per atorvastatina e 2,3 per il placebo). Non vi era alcuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento per la morte dovuta a cause cardiovascolari (p0.51) o cause non cardiovascolari (p0.17). Gli studi Atorvastatina in Ipercolesterolemia (familiare eterozigote e non familiare) e dislipidemia mista (Tipi Fred-Rickson IIa e IIb). Atorvastatina riduce il C-totale, LDL-C, VLDL-C, apo B, e TG, ed aumenta HDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia e dislipidemia mista. La risposta terapeutica è visto entro 2 settimane, e la risposta massima si ottiene di solito entro 4 settimane e mantenuto durante la terapia cronica. Atorvastatin è efficace in un'ampia varietà di popolazioni di pazienti con ipercolesterolemia, con e senza ipertrigliceridemia, in uomini e donne, e negli anziani. In due multicentrico, controllato con placebo, gli studi dose-risposta in pazienti con ipercolesterolemia, atorvastatina dato in dose singola più di 6 settimane significativamente ridotti C-totale, LDL-C, apo B, e TG (risultati aggregati sono riportati nella Tabella 2) . Tabella 2. dose-risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (media aggiustata percentuale cambiamento rispetto al basale) una Nei pazienti con tipi di Fredrickson IIa e IIb iperlipoproteinemia pool da 24 studi clinici controllati, la mediana (25 ° e 75 ° percentile) le variazioni percentuali rispetto al basale HDL-C per atorvastatina 10, 20, 40, e 80 mg era 6,4 (-1,4, 14), 8.7 (0, 17), 7.8 (0, 16), e 5,1 (-2,7, 15), rispettivamente. Inoltre, l'analisi dei dati raccolti ha dimostrato diminuzioni consistenti e significativi in ​​C-totale, LDL-C, TG, totale-C / HDL-C, e C-LDL / HDL-C. In tre multicentrico, studi in doppio cieco in pazienti con ipercolesterolemia, atorvastatina è stato confrontato con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Dopo randomizzazione, i pazienti sono stati trattati per 16 settimane con atorvastatina 10 mg al giorno o una dose fissa dell'agente comparativa (Tabella 3). Tabella 3. percentuale media cambiamento dal basale all'endpoint (randomizzati, con controllo attivo in doppio cieco, di trattamento) (Daily Dose) Atorvastatina effetti in Ipercolesterolemia familiare omozigote In uno studio senza un gruppo di controllo, 29 pazienti con età da 6 a 37 anni con omozigote FH ricevuto le dosi massime giornaliere di 20 a 80 mg di atorvastatina. La riduzione media del colesterolo LDL in questo studio era 18. Venticinque pazienti con una riduzione di LDL-C aveva una risposta media di 20 (range di 7-53, mediana di 24) i rimanenti 4 pazienti avevano da 7 a 24 aumenti LDL-C. Cinque dei 29 pazienti avevano assente la funzione del recettore LDL. Di questi, 2 pazienti avevano anche uno shunt portacaval e non aveva alcuna significativa riduzione del colesterolo LDL. I 3 pazienti recettore-negativi rimanenti avevano una media di riduzione di LDL-C del 22. Atorvastatina Effetti in eterozigote familiare ipercolesterolemici pazienti pediatrici: in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, seguito da una fase in aperto, 187 ragazzi e ragazze postmenarchal 10 -17 anni di età (età media 14,1 anni) con FH eterozigote o grave ipercolesterolemia sono stati randomizzati ad atorvastatina (N140) o placebo (N47) per 26 settimane e poi tutti hanno ricevuto atorvastatina per 26 settimane. Inclusione nello studio richiesto 1) una linea di base livello di LDL-C 130 mg / dL. Il numero di pazienti trattati con atorvastatina, che richiede un aumento della dose a 20 mg dopo la Settimana 4 durante la fase in doppio cieco è stata di 80 (57,1). L'atorvastatina è diminuito in modo significativo i livelli plasmatici di C-totale, LDL-C, trigliceridi e apolipoproteina B durante la 26 settimana fase in doppio cieco (vedi Tabella 6). Tabella 6. alterare il profilo lipidico Effetti di atorvastatina in adolescenti ragazzi e ragazze con eterozigote Ipercolesterolemia familiare o grave ipercolesterolemia (percentuale media Cambiamento dal basale all'endpoint in Intention-to-treat) Il valore medio raggiunto livelli di LDL-C era 130,7 mg / dL ( gamma: 70,0-242,0 mg / dL) nel gruppo atorvastatina rispetto ai 228,5 mg / dL (range: 152,0-385,0 mg / dL) nel gruppo placebo durante la 26 settimana fase in doppio cieco. La sicurezza e l'efficacia di dosi atorvastatina 20 mg di cui sopra non sono stati studiati in studi clinici controllati nei bambini. non è stata stabilita l'efficacia a lungo termine della terapia con atorvastatina durante l'infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta. Studio clinico di Amlodipina combinata e Atorvastatina nei pazienti con ipertensione e dislipidemia In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, per un totale di 1660 pazienti con ipertensione di co-morbidità e dislipidemia ricevuto un trattamento una volta al giorno con otto combinazioni di dose di amlodipina e atorvastatina (5 / 10, 10/10, 5/20, 10/20, 5/40, 10/40, 5/80, 10/80 o mg), la sola amlodipina (5 mg o 10 mg), atorvastatina da sola (10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg) o placebo. Oltre a ipertensione concomitante e dislipidemia, 15 dei pazienti era affetto da diabete mellito, 22 erano fumatori e 14 avevano una storia familiare positiva di malattie cardiovascolari. A otto settimane, tutti gli otto gruppi di combinazione-trattamento di amlodipina e atorvastatina hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa della dose-correlata in pressione arteriosa sistolica (SBP), pressione arteriosa diastolica (DBP) e LDL-C rispetto al placebo, con nessuna modifica generale di effetto di uno dei componenti su SBP, DBP e LDL-C (Tabella 7). Tabella 7. L'efficacia in termini di riduzione della pressione sanguigna e colesterolo LDL-C efficacia dei trattamenti combinati nel ridurre la pressione sistolica INDICAZIONI E USO Caduet (amlodipina e atorvastatina) è indicato nei pazienti per i quali il trattamento sia con amlodipina e atorvastatina è appropriato. Ipertensione Amlodipina: Amlodipina è indicato per il trattamento dell'ipertensione. Può essere usato da solo o in combinazione con altri agenti antipertensivi Chronic Angina stabile: Amlodipina è indicato per il trattamento di angina stabile cronica. Amlodipina può essere usato da solo o in combinazione con altri agenti antipertensivi antianginose o angina vasospastica (Prinzmetals o angina variante): Amlodipina è indicato per il trattamento della confermati o sospetti di angina vasospastica. Amlodipina può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antianginosi. Prevenzione Atorvastatina della malattia cardiovascolare: in pazienti adulti senza malattia coronarica clinicamente evidente, ma con più fattori di rischio per la malattia coronarica quali l'età / 55 anni, il fumo, l'ipertensione, bassi livelli di HDL-C, o una storia familiare di malattia coronarica precoce In vitro . Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani.